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IL-10的生物学作用

更新:2010年12月01日 阅读次数: 【字体:

6、IL-10的生物学作用

IL-10生物学作用惊人的具有多面性并在最近几年被深入的研究,不同细胞族的作用均得到阐明,包括胸腺细胞,T细胞,B细胞,NK细胞,单核细胞,巨噬细胞,肥大细胞,中性粒和嗜酸性细胞。根据最新的知识,看起来几乎所有单核巨噬细胞都是IL-10抑制性作用的靶细胞,有趣的是,单核细胞的IL-10R信号导致数百个基因转录活性改变:在我们最近的基因芯片分析中,我们发现有约1600个基因表达上调而同时约1300个基因表达下调。IL-10影响单核巨噬细胞主要功能:释放免疫介质,抗原呈递。简单来说,它抑制单核巨噬细胞促进天然和特异性免疫的功能,同时增强这些细胞抑制,免疫耐受诱导和清道夫功能。事实上,IL-10抑制单核巨噬细胞释放炎症介质,因此抑制LPS和IFN-γ导致的TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, G-CSF和GM-CSF分泌。此外,它增强抗炎性因子释放,如IL-1受体拮抗剂和溶解性TNF-α受体。因此,IL-10急剧减少大多数天然免疫中重要细胞因子的作用,此外,IL-10抑制单核巨噬细胞的抗原递呈作用。它能减少IL- IFN-γ诱发的MHC II分子和共刺激分子(e.g. CD86)、粘附分子(e.g. CD54)的表达。此外,IL-10抑制IL-12的合成,因此,阻碍Th1免疫反应。对APC直接抑制影响会被CD4+ T抑制而加强。比如,IL-10引起APC合成IL-12抑制,导致产IFN-γ的T细胞数量减少,此外,IL-10本身抑制Th1细胞的IFN-γ产生,IFN-γ缺乏就会增强APC的失活,IL-10也减少巨噬细胞分泌IL-23,这种细胞因子对于Th17细胞免疫是必须的。上文提到,IL-10增强单核巨噬细胞的吞噬作用,它能增加各种受体表达,这些受体能够与调理素或非调理素结合的病原微生物相结合并摄取入胞,IL-10刺激的单核细胞还能够增强IgG-Fc受体表达(CD64, CD32, CD16),CD14样的分子表达也会增加,这些分子在细胞摄取非调理素结合物质中有重要的作用。有趣的是,IL-10同时还会抑制杀伤被摄取的微生物。这种增加吞噬病原的情况理论上会增加细胞被补体攻击的可能,然而看起来IL-10减少这种危险:它会保护人单核巨噬细胞免受补体裂解作用。IL-10能够抑制单核细胞化学趋化作用,尽管这种作用比较弱。它也能明显影响单核细胞进一步分化,因为它增强这些细胞最终分化为巨噬细胞的可能,也能使细胞分化为抑制性APC,同时抑制髓系树突状细胞分化。IL-10对浆系树突状细胞功能影响很小,比如,它只轻度抑制这些细胞I型干扰素的产生。

前文已经提到,IL-10可以直接作用于T细胞,不依赖于其对APC细胞的抑制,IL-10抑制CD4+ T细胞的增殖和细胞因子合成,包括抑制Th1细胞产生IL-2和IFN-γ,以及抑制Th2 细胞产生IL-4和IL-5。有趣的是,IL-10不能抑制Th17细胞产生IL-17。此外,IL-10似乎对CD8+ T细胞没有直接抑制作用。对于体外激活的CD4+ T细胞,IL-10引起这些细胞发展为调节表型,,在这种方式下,Tr1细胞数量增加,分泌IL-10通过细胞因子依赖机制抑制抗原特异性效应T细胞。尽管在体外Tr1产生可通过以下途径被诱导,包括预先被IL-10刺激的APC,没有APC情况下直接用IL-10刺激CD4+ T细胞,以及其它方法,但似乎IL-10刺激的APC比直接刺激在Tr1分化的作用中要更加重要。此外,IL-27和补体受体CD46共同激活也能促进纯真T细胞向Tr1分化。一般认为和Tr1细胞相比,IL-10对于体外的Treg细胞表现的抑制作用并不十分重要,但2008年等人Ito研究表明有两型Treg细胞存在于人类的胸腺和外周血,根据其是否表达ICOS进行划分,ICOS+ Treg细胞分泌IL-10抑制DC功能,产生TGF-β抑制T细胞功能,ICOS+- Treg细胞只分泌TGF-β。此外,Collison等最近推断Treg与其它T细胞的接触是产生IL-35和Treg细胞激活的重要因素,尽管Treg的抑制功能是依赖于IL-35和IL-10。然而,在体内肺脏和结肠中发现,Treg细胞生产的IL-10几乎不能影响免疫应答。

和单核细胞相似,在中性粒细胞IL-10抑制炎症介质产生,因此,其抑制LPS和吞噬细菌引起的TNF-α和IL-1β产生,此外,IL-10抑制各种趋化中性粒细胞化学因子释放,IL-10也能够抑制环氧合酶-2和前列腺素E2合成。在嗜酸性粒细胞,IL-10抑制LPS引起的各种炎性介质如TNF-α, GM-CSF以及CXCL8。此外,LPS引起中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的存活性也能被IL-10拮抗。

IL-10和IL-4共同抑制IL-3和干细胞因子导致的肥大细胞分化。此外将IL-10与肥大细胞孵育会抑制其自发和抗原引起的TNF-α, GM-CSF,和NO合成。IL-10也能减少IgE受体的表达,也能减少其信号分子如Syk, Fyn和Akt。和这些观察结果一致,IL - 10的过表达会减少体内IgE介导的过敏性反应。

需要指出的是,IL-10也有对几种免疫细胞有重要的非抑制功能。它能够阻止B细胞凋亡,增强它们的分化,增殖,和MHC II类分子表达,并在免疫球蛋白种类转换中有促进作用。此外,IL-10刺激NK细胞的细胞毒活性[86],增加NK细胞对IL-2诱导的细胞因子分泌如:IFN-γ, GM-CSF和TNF-α,它还能够增加IL-2引起的CD56-bright亚型NK细胞的增殖。

尽管小鼠的IL-10对人类细胞没有作用,但人类的细胞因子对小鼠有活性,EB病毒合成的IL-10同源物BCRF1和人类的细胞因子有相类似的免疫生物学活性,然而,检测不到一系列IL-10阳性作用,比如,在BCRF1刺激下小鼠B细胞MHC II类分子并没有增加,此外,病毒IL-10需要比人IL-10浓度高约1000倍才能发挥人IL-10的大多作用比如抑制IL-2的释放。这可能与病毒IL-10和IL-10R1的低亲和力有关,此外,似乎和人IL-10相比,病毒IL-10与不同的IL-10R1变异体(SNP相关的氨基酸改变)亲和力也不同。

7、IL-10免疫抑制作用的分子基础

尽管经过长时间此领域的研究,IL-10对于APC(抑制细胞因子产生和抗原递呈)和T细胞(抑制细胞因子产生和增殖)的精确地免疫抑制分子机制仍然有争议。

然而一般公认在髓系来源细胞IL-10受体激活的STAT3是IL-10抗炎作用所必须的步骤,这被STAT3缺乏小鼠模型和几个体外实验所证明。最有趣的是,还有来自于高IgE综合征患者的证据,这些患者包含一个主要的STAT3突变,因此表现为IL-10抑制LPS诱发的TNF-α释放功能丧失。是否STAT3激活也是直接抑制T细胞的原因还有待证明,尤其是因为Th17炎症因子产生,如IL-6和IL-23,也是通过STAT3激活来完成的。

STAT激活引起的新蛋白合成似乎是IL-10对于单核巨噬细胞抗炎症作用所必须的,尽管抗炎症作用在中性粒细胞中可以依赖也可以不依赖新蛋白的合成,这些促使一些研究来鉴别IL-10引起那些基因的表达。然而,这些研究中没有单个明确指标可以代表IL-10抗炎症作用的重要介质,似乎一些IL-10引起的基因表达引起作用特异的抑制效应,将在下文讨论。

单核细胞类细胞(包括单核细胞,巨噬细胞,树突状细胞)在通过TLR等识别病原后会产生几种炎性介质,遇到LPS后引发信号传导,通过几种适合的分子,其中MyD88是最常见的,这导致了转录因子NF-κB和一些MAP激酶(p38, ERK, JNK)的激活。已知IL-10是抑制TLR引起炎症介质释放,因此有一些对比报道是否IL-10能够干扰TLR引起的信号传导(参见综述171)。IL-10引起的基因表达SOCS3最初被认为是最理想的标志,因为其类似分子SOCS1缺乏(本身不清楚是否会被IL-10诱导)会放大LPS应答,以及通过Myd88非依赖途径和抑制I型 IFN产生导致死亡。然而,SOCS3缺乏的小鼠表现出IL-10能够正常的抑制TNF-α产生,一些磷酸化酶,可以使特异的MAP激酶失活(如DUSP1/MKP1),能够被IL-10调节,也被发现可以对LPS信号有负性调节作用,然而,这些磷酸化酶的基因缺乏模型来证明其对IL-10的抑制能力正式证明依据缺乏。甚至不支持其对TNF-α调节。一些最近的论文认为IL-10可能通过干扰MyD88或泛素翻译从而降低MyD88依赖的信号分子(IRAK-1, IRAK-4和TRAF6),IL-10可以抑制TLR诱导的miR-155来调节TLR信号,这种microRNA靶位是磷酸酶SHIP1 mRNA,因此SHIP1水平升高从而影响TLR信号传导。

Murray认为在小鼠巨噬细胞IL-10的抗炎作用主要取决于TNF-α基因的转录激活水平,已有几个机制认为这种转录可能会抑制炎症因子,第一,IL-10能诱导NF-κB的抑制性同源二聚体p50/p50进行核转位并与DNA结合从而减少NF-κB依赖的基因表达。然而,Cao等证明同源二聚体p50/p50没有转录调节活性并能特异诱导IL-10的表达。因此同源二聚体p50/p50的抑制作用可能是因为自分泌IL-10的反馈环,从而通过其它机制降低细胞因子的表达。

通过基因表达谱,几种因素能抑制NF-κB活性(Bcl-3, IKBNS, Abin3, ETV3, 和SBNO2),然而,没有证据表明缺乏这些因素能够减轻IL-10的抑制作用,目前只有Bcl-3有一些作用,但有趣的是,Bcl-3和IKBNS可以介导同源二聚体p50/p50的募集,但只诊断一些特异细胞因子的表达,Bcl-3调节TNF-α和IL-23p19但对IL-6表达无影响,IKBNS仅仅影响IL-6和IL-12/IL-23p40而不会影响TNF-α转录。另一方面,IL-10诱导B-ATF基因,其能抑制AP-1活性,但似乎对TNF-α和IL-6表达均没有影响。

还有一些报告支持IL-10抑制能力通过转录后原件实现,然而,这可能依赖于IL-10作用的时间,很多细胞因子包括IL-10本身,以及生长因子都包含AU-rich elements (AREs),这种结构能与ARE结合蛋白结合从而调节mRNA稳定和翻译。TLR激活的p38 MAPK途径能通过MK2介导的磷酸化导致TTP活性丧失调节TNF-α mRNA降解。一些文章提示IL-10可通过干扰p38 MAPK信号和/或调节ARE-结合蛋白TTP或HuR表达干扰这个信号。

前文讲过,IL-10被认为与Th1, Th2和Th17免疫抑制有关,一些IL-10对T细胞激活的负性调节作用是因为其对APC的免疫抑制作用所诱导。IL-10抑制的抗原递呈作用引起Th1、Th2和Th17应答的下调,有趣的是,Koppelman等证明,用IL-10刺激单核细胞,成熟的肽结合的MHCII类分子聚集在细胞内侧小囊泡中而不能到达细胞膜,Steimle小组最近解释了这个现象,他们发现,在人单核细胞,IL-10诱导膜相关RING-CH (MARCH) 1蛋白,其属于泛素连接酶家族,MARCH1下调在感染细胞表面表达MHC II类分子,此外,他们发现,无论在IL-10刺激的单核细胞还是转染MARCH1细胞均出现分子泛素化的形式,最终,用siRNA敲除MARCH1可以消除上述发生在单核细胞MHCII类分子不在膜上表达的现象。

除了能诱导Th1细胞分化的抗原递呈和细胞因子产生明显减少以外,有趣的是即使产生激活前T细胞过程也被IL-10通过下调APC 产生IFN-γ,IL-12 和IL-18能力而抑制。除了对T细胞激活的间接影响还有报告提示其直接抑制CD4+ T细胞,通过降低触发T细胞受体来实现,这被认为主要因为IL-10对CD28共刺激信号有抑制作用,主要减少CD28络氨酸磷酸化从而减少肌酸激酶3激酶p85,然而,我们的实验证明IL-10即使在CD28阴性的T细胞也能抑制T细胞受体诱导的IFN-γ产生,提示存在独立于CD28信号。

8、IL-10在免疫介导疾病的作用

有很多观察描述了IL-10在各种疾病的发病机理有很重要的作用。并分为两个亚型:、IL-10表达过多疾病, IL-10表达绝对或相对减少引起疾病,

在IL-10表达过多的疾病,可以看到IL-10引起的免疫抑制作用和一些肿瘤生长,红斑狼疮,EBV相关淋巴瘤,皮肤恶性肿瘤如黑色素瘤属于这类疾病,此外,升高的IL-10在感染患者会导致疾病基站,比如,一种基因依赖IL – 10增加会导致皮肤利什曼的活动性病变。IL – 10在以下情况中有决定性作用,免疫麻痹形成,创伤后临时免疫缺陷的发生,重大手术,烧伤,休克,以及高风险能够致命的细菌/真菌感染。巨噬细胞来源的IL-10也与年龄相关的免疫缺陷有一定关系。

在IL-10相对或绝对缺乏的疾病,会存在持续的免疫激活。这会导致慢性炎性肠病(如克罗恩病),银屑病,类风湿关节炎,器官移植后疾病。

IL-10的启动子被发现其SNP发生在不同个体比较弥散,和其它细胞因子的启动子类似,有趣的是,在对LPS反应时转录因子Sp1可以与其中一种SNP结合来增强IL-10转录。然而,需要指出的是SNP和IL-10启动子之间的关系以及IL-10分泌量取决于很多因素,比如细胞类型,刺激时间,刺激种类等。无论如何,发现了各种疾病和IL-10 以及IL-10R1基因之间的特定关系。事实上,在红斑狼疮,并不仅仅有明显的基因和疾病关系,还有不同抗体类型和临床严重情况之间的关系,此外,在EBV感染各个阶段,可以发现某种特定的IL-10启动子变异,此外,IL-10高产量的基因明显与黑色素瘤发生减少相关,而且,免疫攻击移植物似乎受到各种细胞因子启动子区域多态性影响,心脏移植后,被认为其启动子为“TNF-α high/ IL-10 low” 受体会更有可能出现器官排斥。在肾脏移植最初6个月,其启动子为“TNF-α high/IL-10 high”会有更常见多排斥阶段,而“TNF-α low/IL-10 low”基因型会有保护作用。这些略有出入的情况说明IL - 10启动子多态性在某些疾病发病中的作用还有待进一步调查。

9、IL-10生物相关特性

假如细胞激活后才会释放细胞因子的时间顺序没有问题,那么IL-10生物学影响就更容易理解了,IL-10是炎性介质后产生较晚的细胞因子,因此,其特殊的生理意义在于局限和防止过度的免疫应答从而局限附带损害,同时,其增强免疫系统的清道夫功能在机体与抗原冲突之后是很重要的,它会在抗原持续存在时诱导外周免疫耐受。

其相关疾病可见表1。IL-10缺乏小鼠喂养在不良环境中会出现致命的肠道炎症,这是因为针对小肠或小肠共生菌抗原过度免疫反应。需要指出的是只有CD4+ T分泌IL-10的小鼠也能观察到类似表现,这个炎症能够被无菌环境和应用IL-10或Treg细胞治疗。此外,巨噬细胞产生的IL-10是Treg细胞介导阻止CD4+CD45RB+ T细胞相关肠炎的必要条件。事实上,IL-10(−/−Rag1(−/−小鼠,Treg细胞不能保持Foxp3表达和调节活性。随后,IL-10R1-deficient Treg细胞也不能保持Foxp3表达,提示髓系细胞IL-10分泌对Treg旁分泌作用来维系Foxp3表达。

也观察到IL-10-deficient Tregs轻度损害小肠免疫应答的控制,这指出IL-10在小鼠保持消化道稳态对肠道菌群耐受中有重要的作用,在人类,IL-10似乎有相同作用,因为IL-10R表达缺陷的患者也会出现严重的IBD。第二个非常令人印象深刻的表现是全身内毒素血症。予以最少的LPS剂量,缺乏IL-10表达的小鼠表现为不能控制的TNF-α分泌和高病死率,随后研究细胞特异性IL-10-和IL-10R1-缺乏模型证明这种保护性IL-10主要由巨噬细胞和或中性粒细胞产生并在这些细胞形成自分泌环,此外,IL-10的抗炎和免疫抑制作用在很多局部和系统炎症中以及一些感染中存在。比如,在小鼠Langerhans细胞来源的IL-10对于抑制半抗原特异性CD4 和CD8 T细胞以及良好抑制接触高敏反应起到必要作用,Th1细胞的IL-10可以阻止感染细胞内病原引起的免疫病理改变,比如利什曼原虫,尤其是慢性皮肤利什曼病以及刚地弓形虫引起的全身感染,在李斯特菌病小鼠模型,TCR介导的与李斯特菌清除的巨噬细胞反应之后,IL-10, γδ T控制CD8+ T 细胞过度分泌TNF-α来保护动物免受肝脏损伤。此外B细胞分泌的IL-10能够抑制实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)发病炎症,降低小鼠脾脏中的巨细胞病毒感染病毒特异性CD8 + T细胞的反应。

关键词:生物学 IL-10
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