介绍
累及腋窝淋巴结的隐匿性乳腺癌相对罕见，在乳腺癌例中比例不足1%。1907年由Halsted首先描述；1909年，Cameron提出对此类型的经典外科治疗方法，即对缺乏乳腺原发灶临床证据但腋窝可触及肿块的患者行同侧乳房切除术以及腋窝淋巴结清扫术。直到1954年才首次出现了一项关于原发灶不明的伴腋窝淋巴结转移的25份回顾性病例研究的报道。显然，由于隐匿性乳腺癌少见，对于它的描述只局限于研究时间较长样本例数较少的回顾性研究，因此对此类乳腺癌的治疗缺乏统一意见。尽管目前乳腺癌诊断手段已经明显改善，患者表现为隐匿型乳腺癌的可能性仍存在。本贴将对发生腋窝淋巴结转移的隐匿性乳腺癌患者的初始评估、具有诊断价值的检查和综合治疗进行介绍。
临床特点及诊断评价
首先要认识到的是大多数临床和X线摄影检查出的淋巴结肿大都归属于良性状态。然而，一旦可疑为恶性，诊断则更具挑战性，因为可能累及腋窝淋巴结的肿瘤可能包括淋巴瘤和其它血液系统恶性肿瘤，以及乳腺、肺、结肠、子宫、胃或甲状腺腺癌以及头颈部鳞癌等。详细的病史采集和细致的查体是此类患者诊治的重要组成部分。例如，应询问患者的吸烟史，既往组织活检或恶性肿瘤史，癌症家族史，既往痣切除史以及是否有体重减轻或盗汗。体格检查应当包括细致的乳腺检查，同时腋窝、锁上、锁下区域以及包括盆腔和直肠在内的结节性肿物也要检查 (www.nccn.org)。然而，在隐匿性乳腺癌大多数表现为常见的最初的组织学类型时腋窝表现为淋巴结肿大。下表所描述的是对被推断为隐匿性乳腺癌并伴有腋窝淋巴结转移的患者所要进行的诊断性检查和治疗选择。
总之，除腋窝原发病灶以外，隐匿性乳腺癌患者腋窝查体往往正常。如果最初的检查考虑腋窝病变来源于乳腺则要进行乳腺钼靶和双侧腋窝超声检查。此外，必须对同侧腋窝区域包括可能受累的淋巴结组织、锁骨上和内乳淋巴结进行超声检查评估区域淋巴结病变范围。如果上述检测方法仍无法明确乳腺病变位置，则应进行肿大的腋窝淋巴结穿刺活检（细针吸或粗针吸组织活检）。细针吸活检要求有经验的细胞病理学医生完成，粗针组织吸活检也要求提供充足的组织以便制作多张组织学切片明确原发肿瘤的病变部位。只有在经皮穿刺活检仍无法明确诊断的情况下进行切开组织活检。
一旦明确了腋窝转移的组织学来源是乳腺，且常规乳腺摄影片无法确定原发病变部位，则应进行双侧乳腺核磁共振检查。
免疫组化染色的重要性
病理学上对于腋窝肿块的评估首先要确定是淋巴结病变还原发乳腺组织病变。如果在病灶周边未发现正常乳腺组织且有淋巴细胞或淋巴被膜包绕，则可认为是淋巴结病变。非乳腺来源的肿瘤发生乳腺和腋窝转移的较罕见，约90%腋窝转移淋巴结癌来源于乳腺癌。病理学发现隐匿性乳腺癌的可能性直接取决于组织取材的范围和完整性。
病理医生能在光学显微镜下确定肿瘤是否为腺癌、鳞癌或淋巴瘤。如见到黑色素则支持黑色素瘤的诊断。恶性黑色素瘤和腺癌是造成乳腺和腋窝转移的主要类型，且在形态学上具有很多共同的特点。通过评估肿瘤中的角蛋白、S-100蛋白、HMB-45和MART-1的表达水平可提供合适的诊断。S-100蛋白、HMB-45和MART-1在恶性黑色素瘤中呈阳性；HMB-45和MART-1在乳腺癌中呈阴性。上述提到的肿瘤均可原发于乳腺。当一种腺癌在组织学上缺乏特异性识别特征时，可以应用免疫组化方法来评估原发部位未知的腺癌。
GCDFP-15是顶浆分泌分化的标志物，阳性则高度提示来源于乳腺。也可通过细胞角蛋白的表达差异评价，乳腺肿瘤往往CK7阳性而CK20阴性。绝大多数肺癌和甲状腺癌的TTF-1呈阳性。迄今为止尚无乳腺癌表达TTF-1的报道，TTF-1阳性更能提示肿瘤来源于肺部。
隐匿性腋窝淋巴结转移中对雌、孕激素受体也应进行评估。两组研究表明大约三分之一的隐匿性乳腺癌的雌、孕激素受体呈阳性，而40%的病例两者均为阴性。
转移性甲状腺癌具有独特的组织形态学特征。如发生腋窝淋巴结转移，甲状腺球蛋白和TTF-1免疫组化阳性。甲状腺髓样癌转移中降钙素阳性。
Wt-1是一种在卵巢浆液性肿瘤和移行细胞癌中高度表达的转录因子。非粘液性卵巢肿瘤中Wt-1的表达可用于与乳腺癌鉴别。由于Wt-1表达在乳腺癌、卵巢粘液癌、透明细胞癌和子宫内膜癌均为阴性，因此检测该指标对乳腺癌和其他三种癌症的鉴别诊断意义有限，进一步鉴别诊断还应依靠形态学和临床证据。
消化道肿瘤发生腋窝转移极为罕见。转移性结肠癌具有独特的组织学特点，形成充满嗜酸性碎屑（含核碎片）的腺体（明显坏死）。如果光镜下可疑为结肠来源的转移，则可进行CEA、CK7和CK20的检测，结直肠癌的免疫组化表现为CEA阳性，CK7阴性和CK20阳性。
放射治疗的作用
隐匿性乳腺癌患者往往因发现腋窝淋巴结肿大而就诊。由于伴有大量腋窝淋巴结受累或腋窝肿大淋巴结固定且表面不光滑的患者在单独接受手术治疗后局部复发风险很高，因此大多数隐匿性乳腺癌患者需要放疗。由于放疗需要根据淋巴结状态进行，因此多数患者不会省去放疗而只接受全乳切除。
如果仅对患侧乳腺进行观察，则肿瘤复发风险会较高。因此放疗对大多数隐匿性乳腺癌腋窝淋巴结转移患者是合适的。对乳腺的治疗几乎与对区域淋巴结的辅助治疗一样，已被很多研究者证明是非常成功的。
放疗的基本射野包括全乳切除术后的胸壁皮肤及软组织或保留的乳房和未清扫的周边淋巴结。现代的治疗计划是应用CT模拟技术来确定每个患者的解剖学上的最大受量及区分邻近的重要组织以避免受到照射。当CT检查对治疗部位的参考值采集完毕后，我们想要的区域的虚拟模拟图像便形成了。乳腺常规给予光子线切线野50Gy/25次的剂量。对于进行了腋窝清扫的患者，腋尖和锁上淋巴结也要进行前方的“三”野光子线照射，剂量为50Gy/25次。如果低腋窝区域没有常规清扫，这个区域应补充50Gy/25次的剂量。对该组人群的内乳淋巴结照射是有选择性的。然而全乳切除术后分隔独立的内乳淋巴区域照射会使整个胸壁得到覆盖并且将胸腔内部组织脏器的受量降到最低，尤其是心脏和肺。
腋窝转移的隐匿性乳腺癌的综合治疗
传统的对于发生腋窝转移的隐匿性乳腺癌的外科治疗包括全乳切除术联合腋窝淋巴结清扫术。然而，由于此类型乳腺癌并不常见，因此要通过大规模的具有确切治疗结果的病例来制定标准的治疗方案是不现实的。小规模的回顾性研究由于缺少合适的患者筛选标准和治疗途径的选择，影响了这些研究结果的指导作用。直观的来看，全乳切除术是一种合理的外科治疗。然而，只有约60%的病例可以在切除的全乳标本中找到原发病灶。对此有以下几种可能的解释：（1）原发癌灶可能已经在术前的全身治疗过程中消退；（2）原发癌灶有可能位于乳腺的其他位置；（3）原发肿瘤可能在组织取材和病理检查中被遗漏了。
Mayo医院的Blanchard和Farley[16]报道了35例患者临床和放射学检查呈阴性但腋窝针吸活检证实来源于乳腺癌。在这35例患者中，18例接受了全乳切除术，16例保留了乳腺。在这16例未行全乳切除术的患者中，8例患者接受了单纯化疗和/或单纯放疗，而另外8例患者未接受任何进一步治疗。接受全乳切除治疗患者（72.7%）的总生存期要明显高于未接受全乳切除的患者（35.7%，p＝0.047）。此外，接受全乳切除治疗患者（72.7%）的无病生存率要明显高于未接受全乳切除的患者（35.7%，p＝0.07）。尽管未接受全乳切除术的患者组未进行分层，该组的局部复发率（81%）还是要明显高于接受全乳切除术的患者组（36%）。这使我们感到在基本治疗后补充对局部区域控制的手段是必要的，这些手段包括化疗和放疗。
对于那些影像学缺乏证据而可疑隐匿性乳腺的病例采取保乳疗法也是可行的。Meterissian提出对某些患者可进行保乳治疗，他们发现在术后乳腺组织切片中非浸润性乳腺癌和浸润性肿瘤（小于1cm）各占全部病例的49%和75%。Vlastos研究了对此类患者保乳治疗的可行性，他们研究了45例隐匿性乳腺癌患者。70%的患者接受了保乳治疗， 78%患者接受了局部区域放射治疗，中位随访期为7年，保乳治疗的患者与全乳切除的患者在局部复发率（13%比15%），远处转移率（22%比31%），无病生存时间（72%比67%）和总生存率（79%比75%）上均无显著差异。这些研究均指出，无论选择哪种外科治疗方法，阳性淋巴结数目才是影响生存期的决定因素——淋巴结阳性数目在1~3时5年生存率为87%，而阳性淋巴结数目为4及以上时5年生存率仅为42%（p<0.0001）。Campana 也得到了相似的结论，即在隐匿性乳腺癌患者中，转移淋巴结数目未超过4个的患者5年生存率为91%，而超过4个的仅为65%（p＝0.03）。
仅对腋窝病变进行治疗（对受累侧乳腺进行观察）也是不恰当的，越来越多的研究表明：未经治疗的乳腺5年内发生复发的风险已经达到57%。Foroudi和Tiver提出，那些接受乳腺局部治疗的患者中位无复发生存期（182个月）要明显长于那些只仅对乳腺进行观察的患者（7个月，p＝0.003）。同样，Shannon[20]也发现：未接受放疗的患者局部复发率（69%）要明显高于接受放疗患者的（12.5%，p＝0.02）。Ellerbroak 也发现：未接受放疗的患者中57%在五年内出现乳腺原发肿瘤，而接受乳腺放疗照射的患者只有17%。
近期文献报道，隐匿性乳腺癌伴腋窝淋巴结转移的患者应当接受局部区域治疗以及联合保乳治疗加放疗或改良根治术的区域淋巴结切除术，改良根治术后要根据情况来决定是否放疗。全身系统化疗常常应用于新辅助或辅助治疗当中。
特殊情况
有时也会遇到对侧腋窝发生交叉转移，这也是一种非常重要的需要识别和治疗的病变类型。交叉转移一般发生在已经接受乳腺癌治疗的患者病情继续发展，在一段时间后发生了对侧腋窝转移。有假说认为这种特殊类型的转移是由于肿瘤细胞通过皮下组织和真皮淋巴管细胞越过了锁骨到达对侧乳腺而造成的。在丹麦， Nielson等连续对84例罹患浸润性乳腺癌患者尸体进行检查，结果称16%的患者在对侧乳腺或腋窝中发现转移灶。其中有8名患者仅在对侧腋窝组织中发现转移，而对侧乳腺中并未找到癌灶。
两点原因造成了对交叉转移的治疗具有挑战性。首先，对于对侧腋窝的交叉转移的相关报道很少，限制了我们对于它的自然病程的了解。其次，医师会面临是将该组患者归类为Ⅱ期或者是Ⅳ期的问题。在按照Ⅳ期乳腺癌进行治疗之前，应除外对侧乳腺新癌，包括累及区域淋巴结或者以只发生于腋窝受累的第二原发隐匿性乳腺癌的情况。多数学者认为：如果组织学和分子标志物发现新发病变和最初的乳腺癌有所不同，则认为患者是在不同时间发生了对侧腋窝阳性的乳腺癌（Ⅱ期）。无论如何，重复有关转移性癌的检查有助于明确患者发生了交叉转移还是新发乳腺癌伴淋巴结转移。
如果发生了交叉转移，对于对侧局部区域治疗尚不明确。除了要根据患者的最初分期，发生交叉转移和远处转移（如果存在）的时间对患者的远期预后进行判断外，系统性的治疗也是必不可少的。至于是否给予患者手术和（或）放射治疗以及什么时间给予系统性的治疗还不明确。然而，如果患者意愿强烈并且全身疾病可控制，对于此类患者进行局部治疗也是合理的。
预后
伴腋窝淋巴结转移的隐匿性乳腺癌患者一般为T0N1/2M0期，AJCC分期归为为Ⅱ期。多项回顾性分析表明隐匿性乳腺癌伴腋窝转移的结局要比普通Ⅱ期乳腺癌预后更乐观。
许多学者对隐匿性乳腺癌伴腋窝转移患者的预后因素进行了评估。所有的结论都确定了腋窝淋巴结转移数目，尤其是小于4个转移与4个或以上转移相比仍然是最为可靠的预测结局的因素。
结论
隐匿性乳腺癌伴腋窝转移是一种少见的乳腺癌表现。对于这类患者应当进行完善的术前检查，不仅需要包括标准的双侧乳腺摄影片，还要通过超声和核磁共振评估双侧乳腺和腋窝淋巴结，以明确乳腺癌的原发病灶。尽管只有约60%的隐匿性乳腺癌患者在乳腺内可找到原发灶，但局部治疗仍应包括全乳切除，保乳治疗或全乳放疗等。同样也应进行腋窝淋巴结清扫以提高局部控制并且完善分期。由于此类患者具有较高的局部复发风险，因此不推荐单纯对乳腺进行观察。此外，患者还可以接受术前新辅助治疗。虽然隐匿性乳腺癌伴腋窝转移患者的疾病分期为T0N1/2M0期，但比同期别原发性乳腺癌预后更好。
