细胞周期蛋白D1（Cyclin D1）通过磷酸化视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）以及直接与转录调节因子相互作用来促进细胞生长。本研究给出了直接的证据表明Cyclin D1促进肿瘤生长是通过活化CDK4激酶。并且发现MEP50蛋白是CDK4激酶的直接底物。MEP50是PRMT5甲基转移酶的共调节因子。PRMT5参与组蛋白甲基化和转录抑制。MEP50磷酸化增强了MEP50/PRMT5活性。MEP50活性增强能够诱导Cyclin D1依赖性的肿瘤生长，包括抑制CUL4 表达, 增强CDT1 表达,以及DNA复制。进一步，本研究在人类肿瘤中发现cyclin D1 E3链接酶Fbx4突变导致了核cyclin D1聚集，从而增强了MEP50活性。
Cyclin D1
cyclin D1作为细胞周期调节因子之一，其过度表达是多种人类原发性肿瘤的特征，对肿瘤的诊断和预后判断具有重要意义。cyclin D1含295个氨基酸，由染色体11q13上的CCND1基因编码。动物模型和细胞株实验表明cyclin D1蛋白过度表达可使细胞G1期缩短，体积变小，对分裂原的依赖性减弱。在一些甲状旁腺瘤中，11号染色体发生臂间倒位即inv（11）（p15q13），CCND1（起初命名为prad-1）转位至甲状旁腺素基因启动子的下游，受其控制，呈现蛋白过度表达。除了甲状旁腺瘤，cyclin D1蛋白表达增加还见于一些原发性恶性肿瘤和细胞株。一般来说，当细胞株培养过程中出现cyclin D1蛋白增多而又难于判断时，原发瘤提供的信息更为可靠。这是因为其他促使细胞加速生长的因素也可能使cyclin D1蛋白表达升高。
cyclin D1与视网膜母细胞瘤抑制蛋白（retinoblastoma tumor suppressor protein，pRB）：pRB定位于细胞核，其含量不随细胞周期而变化。pRB在G1期处于低磷酸化状态，结合并抑制一组被命名为E2Fs的转录因子，从而抑制S期相关基因的转录，使细胞停滞于G1期。cyclin D1蛋白与CDK4/6在G1期形成复合物，再通过N末端的LXCXE基序与pRB结合，随后在CDK4/6的作用下，pRB的Ser和Tyr残基磷酸化，释放出E2F，启动S期相关基因的转录，引起细胞分裂或转化。cyclin D1与pRB的功能相互依赖，当cyclin D1蛋白在G1期过表达时，pRB磷酸化提前，G1期缩短。缺乏功能性（低磷酸化）pRB的细胞，cyclin D1和cyclin D1-CDK复合物的含量显著降低，说明低磷酸化pRB能刺激cyclin D1转录。由此可见，cyclin D1蛋白的合成并活化引起pRB磷酸化失活，后者反过来又抑制了cyclin D1表达，构成G1晚期负反馈环。
CDK4
细胞周期依赖性激酶4(cdk4)是丝氨酸/苏氨酸激酶家族的成员,调控细胞周期G1期的进程。Cdk4与周期蛋白D(cyclin D)结合形成复合物,在G1期的演进中起重要作用,一旦出现失调就可能导致癌症的发生,并且也有一系列的内在和外在的信号调控着这个复合物。Cdk4以及它的调控因子在肿瘤的发生和转移中都显示了重要的作用。
PRMT5和MEP50
甲基转移酶复合体（Methylosome）的蛋白质复合体是由PRMT5、MEP50及CLNS1A所组成。PRMT5 属于域型的精氨酸甲基转移酶，它在组蛋白上的作用位点分别是组蛋白H3 第8 位精氨酸(H3R8)和H4 第3 位精氨酸(H4R3)，通过对这2 个位点的对称双甲基化修饰，PRMT5 能够对特定靶基因的表达进行抑制。 对于PRMT5 抑制转录的机制并不像PRMT1 和CARM1那么清楚，但也发现它们三者存在一些相似的调控方式。例如PRMT5也会与一些与转录相关的因子形成复合物来参与基因转录调控，但这些因子主要是一些辅抑制因子，如组蛋白去乙酰化酶HDAC，它的组蛋白去乙酰化会与PRMT5 的甲基化相协同，共同抑制靶基因的转录。同时 PRMT5 也像PRMT1 和CARM1 一样能与染色质重塑复合物相互作用，调节染色质构象改变，从而达到抑制转录的目的。除此之外，PRMT5催化的组蛋白甲基化还与DNA 甲基化存在相互联系，现已发现，PRMT5 是甲基化CpG 连接蛋白2 (methyl-CpG binding domain protein 2, MBD2)复合物的一个亚基，MBD2 能特异地结合到甲基化 DNA 上，随后募集PRMT5并催化组蛋白上H4R3 的甲基化，这两种甲基化修饰都是与转录抑制相关的，但它们却位于染色质的不同层面上，一个在 DNA 水平，而另一个在组蛋白水平，此过程将它们很好地联系了起来，丰富了人们对转录调控网络的整体认识。
虽然调控方式有相似之处，但就调控的功能而言，PRMT5 与PRMT1、CARM1 可能是相互拮抗的。一方面PRMT1与PRMT5有相同的作用位点 H4R3，但引起的转录调控作用却完全相反，即一种激活基因转录，而另一种则抑制基因转录，存在着竞争。另一方面，它们分别与功能相反的修饰酶相互作用，PRMT1 和CARM1 结合组蛋白乙酰化酶CBP/p300，并与染色质重塑复合物作用，促进染色质结构的解体而激活转录，而PRMT5 则募集组蛋白去乙酰化酶HDAC，与染色质重塑复合物的作用更会降低染色质膜板的转录效率。以上两点为它们的相互拮抗提供了依据，但这两类酶在一个基因内，共同参与调控转录激活和抑制的直接证据还有待发现。
组蛋白修饰
在真核细胞的细胞核中，核小体是染色质的主要结构元件。核小体主要由四种组蛋白（H2A,H2B,H3和H4）构成。这四种组蛋白和缠绕于组蛋白的DNA共同组成了核小体。每个组蛋白都有进化上保守的N端拖尾伸出核小体外。这些拖尾是许多信号传导通路的靶位点，从而导致转录后修饰。该类修饰包括组蛋白磷酸化、乙酰化、甲基化、ADP-核糖基化等过程。尤其是组蛋白乙酰化、甲基化修饰能为相关调控蛋白提供其在组蛋白上的附着位点，改变染色质结构和活性。一般来说，组蛋白乙酰化能选择性的使某些染色质区域的结构从紧密变得松散，开放某些基因的转录，增强其表达水平。而组蛋白甲基化既可抑制也可增强基因表达。乙酰化修饰和甲基化修饰往往是相互排斥的。在细胞有丝分裂和凋亡过程中，磷酸化修饰能调控蛋白质复合体向染色质集结。
