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中生网 > 癌症 > 癌症新闻 > 阿司匹林预防结直肠癌 你会推荐吗?

阿司匹林预防结直肠癌 你会推荐吗?

更新:2015年07月22日 阅读次数: 【字体:

?大量流行病学及临床前研究已经证实了非甾体抗炎药(NSAIDs)对胃肠道癌、尤其是结直肠癌具有化学预防作用。

1988 年,首次报道阿司匹林的使用与结直肠癌风险降低有关。后来,研究者又发现,每日 300 mg 相比每日应用 75/150 mg 阿司匹林长期应用者结直肠癌的发生风险降低。

应用除阿司匹林之外的 NSAIDs 也可使结直肠癌风险降低,但是这一作用见于连续用药 6 个月后,并在停止用药 1 年后消失。

胃肠肿瘤风险降低的机制

NSAIDs 通过抑制酶促前列腺素(PG)G/H 合成中的环氧合酶活性、导致前列腺素合成受阻而发挥作用。前列腺素 G/H 合成两种产物,分别为 COX-1、COX-2。

COX-1 表达于大部分组织,在血小板凝集和保护胃细胞方面发挥重要作用。

COX-2 则认为是一种可诱导酶,在炎症、外伤及癌变时才表达于大部分组织,且是疼痛、炎症及发热的介质。

传统的 NSAIDs(阿司匹林、布洛芬等)对这两种同工酶均有抑制作用,而选择性 COX-2 抑制剂(昔布类药物)主要抑制 COX-2。

阿司匹林对结直肠癌的预防作用

阿司匹林抑制血小板 COX-1 的作用约是抑制单核细胞 COX-2 作用的 50-100 倍。由于血小板的蛋白合成作用有限,阿司匹林对 COX-1 的可逆性抑制作用会在血小板存在期间一直持续。

最大抑制作用可见于 75-100 mg 的低剂量时,该剂量应用 1 小时后,阿司匹林抑制血小板 COX-1 活性的 95% 以上,且该作用可持续长达 24 小时。

与此相反,阿司匹林抑制 COX-2 则需较大剂量且用药间隔要更短。

两种传统的 NSAIDs——双氯芬酸/布洛芬,在大剂量(1800/2400 mg)时比昔布类的心血管风险增加。但是,大部分地区这种大剂量用法罕见。甲氧苯丙酸大剂量使用不显著增加心血管风险。

昔布类药物对结直肠癌的抑制作用

昔布类药物为选择性 COX-2 抑制剂,可抑制结肠肿瘤的发生。应用昔布类药物患者上消化道并发症及溃疡的发生率比应用非选择性 COX-2 抑制剂 NSAIDs 者显著降低。

研究显示,塞来昔布 400 mg bid 治疗 6 个月可使家族性腺瘤性息肉病患者结直肠腺瘤显著退缩,100 mg 剂量治疗没有这一作用。罗非考昔也可显著降低结直肠腺瘤的风险。

遗憾的是,尽管昔布类药物可有效抑制结直肠腺瘤的复发,但经证实的随剂量递增的心血管毒性(如心血管事件所致死亡、心肌梗死、中风、心衰等),因而未纳入胃肠肿瘤的化学预防。

NSAIDs 和昔布类药物的消化道副作用

上消化道副作用方面,昔布类、NSAIDs 与安慰剂相比,上消化道副作用(如症状性胃肠道溃疡、溃疡性出血、溃疡穿孔、梗阻等)均增加,顺序为:昔布类<双氯芬酸<布洛芬<甲氧苯丙酸。

罗非考昔和低剂量阿司匹林(每日均用量 ≤ 162.5 mg)、以及年龄 ≥ 65 岁时更容易发生消化道副作用。

阿司匹林用于结直肠癌化学预防怎么用?

美国预防医学工作建议不批准将非甾体抗炎药用作一般风险人群的结直肠癌预防,因为具有心血管毒性及胃肠道毒性。

不过,还是有机会将非甾体抗炎药用于相关的结肠癌预防。

目前已有相关研究表明,结直肠癌诊断前用过非甾体抗炎药相比未用过者癌症死亡率降低。这种关系与肿瘤部位、用药时间、病变位于远端相关。

非甾体抗炎药中,胃肠道风险低、无心血管风险的唯一制剂为阿司匹林。迄今为止发表的大量流行病学研究已经证实了阿司匹林对于结直肠癌的保护作用。

目前尚未推荐阿司匹林用于初级预防,因其最佳有效剂量、开始治疗的年龄、治疗周期尚有争议。

已有的临床试验表明:阿司匹林可降低腺瘤复发的风险、结直肠癌病史患者的腺瘤风险。

目前认为较大剂量(每周 14 片以上)才会产生最大预防作用,且短期(≤ 5 年)或长期用药均有此现象。也有研究认为出现显著风险降低需至少用药 6-10 年,且停药 4 年内效果就不再明显。

还有研究认为,阿司匹林不仅能预防结直肠癌还能降低了癌症死亡率。在降低癌症死亡率方面,用药 5 年以下者每日 75-100 mg 和 300-1200 mg 的效果相当;经 20 年随访,有效肿瘤类型主要为食管癌、结直肠癌、肺癌,组织学上局限于腺癌。

三大未解问题

2012 年的一项研究还发现,应用阿司匹林还与癌症远处转移的风险降低 30%-40%,选择性抑制血小板 COX-1 的 ASA 控释剂在长期随访中具有化学预防作用,这说明阿司匹林对转移的作用可能是血小板介导的。

阿司匹林用于结直肠癌的预防及治疗的话题备受关注,然而还有 3 个问题亟待解决:最佳剂量和用药时间是什么?受益人群是谁?阿司匹林与其他化疗药及当前所用筛查方法(如结肠镜)结合效果怎么样?

这方面,已有研究评估了阿司匹林联合结肠镜的效价性,认为这取决于阿司匹林对结直肠癌风险降低的幅度、以及人群对筛查的依从性。另一方面,钙剂与阿司匹林同步应用,可能会降低进展期结直肠肿瘤性息肉的风险。

寻找有助于确定并筛选出可能会有阿司匹林预防获益人群的生物标记,也在日程当中。

传统的 NSAIDs 及昔布类药物的应用与结直肠癌及结肠腺瘤风险降低有关,但是相关心血管事件的增加及胃肠道毒性与其获益相抵消,净获益/风险平衡妨碍其用于普通人群。目前有望用于化学预防的制剂是低剂量阿司匹林。

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