本研究制备了一种小鼠肿瘤模型（K-rasG12D），模拟人类结肠癌发病的旁路途径（RAS-RAF-MEK-ERK）。该模型变现为p16ink4a 过表达而且表现衰老。在K-rasG12D转基因老鼠中去除Ink4a/Arf表达后，老鼠衰老减少，出现侵袭性肿瘤，并且出现了一些特征性分子改变。该模型这对于诊断和研究锯齿状腺瘤具有重要意义，可能后续有更多的研究发现基于上述肿瘤模型。此外，该研究 发现原癌基因和Ink4a/Arf的一些新的功能，例如对衰老的影响。
Ink4a/Arf and Oncogene-Induced Senescence Prevent Tumor Progression during Alternative Colorectal Tumorigenesis
结肠癌发病机制
1）经典通路（classical pathway）：大多数结肠癌被认为是一种进展缓慢的疾病，病程可长达数年。 5 号 染色体上的 APC 基因（美国科学家Raymond White教授在十年前发现）的失活被认为是导致细胞 增生加快，导致结肠 息肉 （polyps） 的主要原因。在许多病例中， APC 基因的突变被认为是最初的改变之一。此外，有研究显示p53基因可以一种APC分子依赖的方式来降低一种细胞骨架蛋白 ：β-catenin在人体细胞内的含量。当这条信号通路发生紊乱时，大量出现的β-catenin会导致人体细胞生长周期的失控，细胞遂大量无限增殖，进而引发各种癌症。
2）旁路（alternative pathway，又叫锯齿状通路serrated route）途径：组织学和分子学证实大约有7.5%结肠癌通过旁路发病。在病理上主要可以看到肿瘤部位上皮呈锯齿状。机制主要涉及RAS-RAF-MEK-ERK通路。这条信号通路也累及人类其他多种类型肿瘤，例如黑色素瘤（具体参考下面链接： http://news.dxy.cn/bbs/topic/18107626 ）。锯齿状腺瘤（serrated adenomas）可能是一种与传统腺瘤（管状、绒毛状和管状绒毛状）不同类型的结直肠癌癌前状态。
RAS
一种原癌基因，因首先发现于大鼠肉瘤病毒而得名。产物为小G蛋白的一种，细胞信号转导中，在鸟苷酸置换因子作用下，无活性的ras-GDP可转变为有活性的ras-GTP，通过启动信号转导中的MAP激酶途径，参与细胞增殖、分化。该基因在人类癌细胞中常发生突变。
作为原癌基因的ras基因被激活以后就变成有致癌活性的癌基因ras基因激活的方式有3种:基因点突变,基因大量表达,基因插入及转位。其中ras基因被激活最常见的方式就是点突变，多发生在N端第12,13和61密码子，其中又以第12密码子突变最常见，而且多为GGT突变成GTT。
1982年 Weinberg和Barbacid首先从人膀胱癌细胞系中分离出一种转化基因，可使NIH3T3细胞发生恶性转化，而从正常人组织中提取的DNA则无此种作用。随后，Santos与Parada发 现上述转化基因并非新型基因，而是Harvery鼠肉瘤病毒ras基因的人类同源基因，命名为H2ras。 目前很多自发性肿瘤模型都是基于RAS基因构建。
Ink4a/Arf
INK4a-ARF基因是新近发现的抑癌基因，包含两个重叠基因：INK4a和ARF，编码产物p16INK4a和p14ARF蛋白，分别对cyclinD-CDK4-pRb-E2F和Mdm2-p53通路具有关键性调控功能，且在大部分恶性肿瘤中缺失表达，其功能失活的机制主要包括该基因的缺失、突变和甲基化。
