IPASS让人欢喜让人忧，有争议才有发展。
去年的ASCO年会后，我写了一篇题为“肺癌靶向治疗的里程碑”的文章，报道了肺癌靶向治疗领域的重大研究进展——IPASS研究。2009-2010年几乎所有的肺癌学术会议上无一不在讨论IPASS，甚至有人把当前的肺癌研究时代称为“后IPASS时代”，说明IPASS研究作为一个里程牌，已经把肺癌研究划分成了两个时代，足见IPASS结果的巨大影响力，也难怪其结果顺利发表在影响因子高达47分的新英格兰医学杂志上。然而，在上周刚刚在意大利米兰闭幕的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，IPASS研究公布的最终的总生存（OS）研究结果，又是一石激起千层浪，引来诸多争议，相信在未来的一段时间内，如何解读IPASS的OS结果以及能否用其OS结果指导临床实践又将成为肺癌专家们津津乐道的话题。
IPASS结果之所以引起重视，是由于上面这四条重要的无进展生存曲线（PFS），也被称为IPASS曲线，这四条曲线清楚地告诉大家：有EGFR基因突变的患者接受吉非替尼治疗的中位PFS比接受紫杉醇/卡铂化疗的患者的中位PFS显著延长，而没有EGFR基因突变的患者接受化疗的中位PFS比接受吉非替尼治疗的患者的中位PFS显著延长，正是这四条分的非常清楚的PFS曲线似乎让所有人的思路豁然开朗：EGFR突变是指导临床使用EGFR TKI靶向治疗的最好生物标志物。肺癌靶向治疗治疗的道路似乎变得史无前例地明朗，世界上最具影响力的几个临床指引：ASCO、NCCN和ESMO均把用EGFR突变指导临床TKI的使用写进了最新版的指引内，提出：对于有EGFR基因突变的患者可以在一线使用TKI治疗。我国肺癌治疗领域的最权威指南——《中国肺癌临床指南》2010版也明确写了：对于EGFR突变阳性患者，一线推荐使用EGFR TKIs治疗。
然而，上周公布的OS结果却像是在肺癌靶向治疗的道路上又放了一颗烟雾弹，让原本逐渐明朗的道路再次迷雾重重：无论是EGFR突变阳性还是阴性的患者，先用TKI或是先用化疗，患者的OS都是没有差异的，而EGFR突变状态未知的患者，两组的OS却有显著差异，TKI组优于化疗。结果见上表。
这样的OS结果该如何解读？是不是EGFR突变状态对于选择治疗方式并不重要？是不是先用还是后用TKI并不重要？突变状态未知的患者到底该先用化疗还是先用TKI？这一连串问题显然成为IPASS留给未来的疑云。
IPASS的主要终点指标是PFS，因此，在设计上，该研究并没有做疾病进展后的交叉设计，也就是说，没有要求化疗组患者疾病进展后一定要口服TKI治疗，或者TKI组患者进展后一定要化疗，尽管OS经常被视为评价肿瘤临床试验的最终标准，但是OS的最大问题就是受到后续治疗的很大影响，因此，对于IPASS这样没有做交叉设计的研究其在OS方面得出的结论属于低级别的证据，以往的几个重大临床研究如JMEN、SATURN的OS解读时也都遇到了同样的挑战，因此，这样的研究设计得出来的OS阳性也罢阴性也好，对于指导临床工作都仅供参考，不足以改变现状。
IPASS的主要终点指标是PFS，该研究已经到达了其终点指标，并且EGFR突变阳性患者接受TKI获得的不仅仅是更长的PFS，同时还获得了更高的生活质量，更重要的是，一种毒性小、效果好、使用方便的药物给了患者对治疗的极大信心，从而有更多地接受后续化疗等治疗的可能。来自日本的NEJ 002研究是与IPASS类似的在EGFR突变阳性患者中比较一线化疗与TKI的研究，同样在上周的ESMO2010年会上公布了生活质量最终分析结果，在保持良好生活质量方面，吉非替尼优于卡铂/紫杉醇，提示，对于EGFR突变阳性患者，一线推荐吉非替尼治疗。因此，EGFR突变仍然是选择一线TKI治疗的最佳生物标志物。
