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中生网 > 医药行业 > 临床医学 > 经典:合理应用RAS抑制剂治疗慢性肾脏病

经典:合理应用RAS抑制剂治疗慢性肾脏病

更新:2010年04月30日 阅读次数: 【字体:

一、ACEI 与 ARB 的作用与副作用

1、ACEI 与 ARB 的降血压作用

ACEI 能阻断 Ang Ⅱ生成, ARB能阻断 Ang Ⅱ与 AT1R 结合,从而阻断 Ang Ⅱ致病作用(包括 Ang Ⅱ的缩血管、增高血管阻力作用,及 Ang Ⅱ和醛固酮的促肾小管钠重吸收,扩张血容量作用),降低血压。尽管它们的某些作用机制存在差异,如 ARB 阻断 Ang Ⅱ与 AT1R 结合后,将促使 Ang Ⅱ 更多地与 AT2R 结合,导致血管舒张血压降低;而 ACEI 能抑制激肽酶 2 降解缓激肽(血管紧张素转化酶又称激肽酶 2 ,一酶两功效),使体内缓激肽及前列腺素增多,也导致血管舒张血压下降。不过, ARB 与 ACEI 的上述作用差异,在临床上似未造成两者降压疗效不同。

2、ACEI 与 ARB 的肾脏保护作用

血液动力学效应是指改善肾小球内“三高”(高压、高灌注及高滤过)发挥的效应:

①、 CKD 时肾小球入球小动脉常处于扩张状态, 系统高血压易于传入肾小球,导致球内“三高”, ACEI 与 ARB 能降低系统高血压,故能间接改善肾小球“三高”状态。

②、 ACEI 与 ARB 还能扩张肾小球入、出球小动脉,且扩张出球小动脉作用强于扩张入球小动脉(与出球小动脉壁上 AT1R 密度显著高于入球小动脉相关),故又能直接使肾小球内“三高” 降低。早在上世纪 80 年代初即已证实,肾小球内“三高”能加速残存肾单位的肾小球硬化,所以降低球内“三高”即能有效延缓肾损害进展。

非血液动力学效应主要包括:

①、 改善肾小球滤过膜选择通透性: Ang Ⅱ 能使肾小球滤过膜上小孔变大,导致滤过膜选择通透性变差, ACEI 与 ARB 阻断了 Ang Ⅱ 作用,故能改善肾小球滤过膜选择通透性,使尿蛋白(尤其中、大分子尿蛋白)排泄减少。

②、 保护肾小球足细胞: Ang Ⅱ 能使足突隔膜上 Nephrin 丢失,使足细胞从基底膜上剥脱,损伤足细胞功能, ACEI 与 ARB 阻断了 Ang Ⅱ 作用,故能保护足细胞。

③、 减少肾小球内细胞外基质( ECM )蓄积: Ang Ⅱ 能刺激肾小球细胞增加 ECM 合成,并减少 ECM 降解(Ang Ⅱ及 Ang Ⅳ 能与血管内皮细胞上 AT4R 结合,刺激纤溶酶原激活剂抑制物 -1 合成,而使纤溶酶及金属基质蛋白酶生成减少,进而抑制 ECM 降解), ACEI 与 ARB 阻断了 Ang Ⅱ 作用,故能拮抗上述效应,减少 ECM 蓄积,延缓肾小球硬化进展。

有作者把降低系统高血压进而改善肾小球内“三高”延缓肾损害进展的机制称为“血压依赖性效应”,而把与降低系统高血压无关的其它保护机制(如直接扩张出球小动脉作用、改善肾小球滤过膜选择通透性作用、保护足细胞作用及减少 ECM 蓄积作用)统称做“非血压依赖性效应”。虽然全部降压药均具有血压依赖性肾脏保护效应,但是除 ACEI 及 ARB 外,其它药物均无此非血压依赖性保护效应,因此 ACEI 及 ARB 的肾脏保护作用最强,且血压正常的 CKD 病人也能应用其保护肾脏。

3、ACEI 与 ARB 的副作用

在副作用上, ACEI 可引起咳嗽、血钾增高及血清肌酐(SCr)上升,后二者主要见于肾功能不全病人,而 ARB 不会引起咳嗽,血钾增高及 SCr 上升副作用,从理论上讲,也比 ACEI 轻。

①、 咳嗽: ACEI 系抑制缓激肽降解,导致血中缓激肽、前列腺素及 P 物质增多而引发咳嗽, ARB 无此副作用。

②、 血钾增高: ACEI 是通过两个机制导致血钾增高,即减少醛固酮生成(醛固酮作用于肾小管能贮钠排钾)及增加前列腺素浓度(前列腺素能影响远端肾小管钠钾交换,减少钾离子排泌),有报道 ARB 抑制醛固酮作用弱于 ACEI ,而且对前列腺素无影响,故其致血钾升高副作用较轻。

③、 SCr 上升: ACEI 能通过两个机制来扩张出球小动脉,即阻断 Ang Ⅱ 缩血管效应及增强缓激肽扩血管作用(缓激肽扩张出球小动脉作用强于扩张入球小动脉),而 ARB 无后一作用,故其扩张出球小动脉效应较 ACEI 轻,不易导致肾小球滤过率显著下降, SCr 上升。

二、ACEI 与 ARB 在肾脏病中的临床应用

临床上 CKD 病人经常应用 ACEI 或(和) ARB 治疗,不但合并高血压的病人用其降压,没有高血压的病人也常用其减少蛋白尿及延缓肾损害进展。在 CKD 病人中应用 ACEI 或(和) ARB ,应明确以下问题:

1、 在治疗肾实质性高血压时,如何应用 ACEI 或 ARB?

治疗肾实质性高血压有如下用药原则:

①、 首先需将血压降达目标值(据上世纪 90 年代完成的 MDRD 循证医学试验,为有效保护肾脏,尿蛋白>1g /d 者应将血压降达 125/75mmHg, 尿蛋白 <1g /d 者应将血压降达 130/80mmHg), 凡能有效降压、把血压降达目标值的药物均可应用。

②、 在将血压降达目标值的前提下,不同降压药的肾脏保护作用仍有差异,应首选肾脏保护作用最强药物,即 ACEI 或(和)ARB。

③、 单用 ACEI 或 ARB 降压,肾实质性高血压很难达标,荟萃分析显示常需3 ~ 4种降压药联用。为此,临床常需按如下流程联合用药治疗肾实质性高血压:

首先用 ACEI 或 ARB 配合小剂量利尿药治疗。小剂量利尿药排钠,能增强 ACEI 与 ARB 降压疗效(ACEI 与 ARB 降压疗效受钠入量影响很大,饮食限盐不够降压效差);对高血容量患者适量利水,也能帮助降低血压。利尿药一定不能过量,如果出现血容量不足, SCr 将会异常增高(上升>30%,详见下述)。肾功能不全病人还要参考 SCr 水平选用利尿药: SCr<159μmol/L (1.8mg/dl)时,可用噻嗪类利尿药;而 SCr>159μmol/L(1.8mg/dl) 时,则只能用袢利尿剂,因为此时噻嗪类利尿药已无疗效。

如果上面两种降压药不能将血压下降达标,则再加 CCB,包括双氢吡啶类及非双氢吡啶类 CCB。由于双氢吡啶类 CCB 较安全,可逐渐加量至中等剂量。

如果血压仍不达标,就应测量病人心率,参考心率选择下一配伍药物。心率较快(>70 次 / 分)宜加用 β 受体阻滞剂或α及β受体阻断剂;心率偏慢(﹤70 次/分)则应将非双氢吡啶类 CCB 改为双氢吡啶类 CCB。

如果血压下降还不满意,最后只能再加其它降压药,包括 α受体阻滞剂、中枢性降压药及外周血管扩张药等。

2、用 ACEI 或 ARB 治疗 CKD 时,为有效保护肾脏需用多大剂量?

用 ACEI 或 ARB 治疗 CKD 时,降血压的药物用量(每日常 1 ~ 2 片)与保护肾脏的药物用量常不同,后者需要大剂量。这是因为肾组织中 Ang Ⅱ浓度远远高于循环中浓度(约高 60 ~ 100 倍),因此只有大剂量 ACEI 及 ARB 才能有效抑制肾组织中 Ang Ⅱ, 发挥非血压依赖性肾脏保护作用。此剂量到底要用到多大?目前尚无统一认识,但已有报道用到初始降压剂量的 4 倍或更多。不过,这必须严格遵守逐渐加量原则,并认真选择治疗对象(老年人、肾功能不全病人、血容量不足病人不宜)。由于国人每天服 2 片以上 ACEI 即易发生剧烈咳嗽,难以耐受,因此欲达“大量”往往需并用 ARB。

3、 CKD 病人肾功能不全到什么程度,就不能应用 ACEI 及 ARB ?

从前认为 CKD 病人肾功能损害至 SCr>265μmol/L (3mg/dl)时即不能应用 ACEI 及 ARB ,因为此时残存肾单位已很少,必须依赖出球小动脉高度收缩来维持球内“三高”代偿排毒,如果投给 ACE 或 ARB,出球小动脉扩张,代偿机制破坏, SCr 即可能异常升高,所以此时不宜再用 ACEI 及 ARB。而且,肾功能不全到这一程度时肾脏排钾能力已很差,应用具有贮钾作用的 ACEI 或(和) ARB,一定要高度警惕高钾血症发生,绝不可掉以轻心!

4、用 ACEI 或 ARB 后出现 SCr 值上升,是何原因?如何处理?

用 ACEI 或 ARB 后 SCr 值无变化属正常;用药后 SCr 值轻度升高(升高幅度<30%) 也属正常。后者多见于肾功能不全病人,这些病人残存肾单位的肾小球处于“三高”状态,用 ACEI 或 ARB 后出球小动脉扩张,球内“三高”减低,肾小球滤过率下降, SCr 即可上升。此时千万勿停药!已有临床观察证实,有此 SCr 轻度升高者远期预后甚至比服药后 SCr 不变者好,因为这表明患者的出球小动脉对 ACE 及 ARB 敏感,用药能有效减低肾小球内“三高”,延缓肾小球硬化发生。

但是,用药后 SCr 值上升>30%,乃至>50%,即为异常。它主要见于肾缺血时,例如脱水、肾病综合征有效血容量不足、左心衰竭心搏出量减少、肾动脉狭窄等。在出球小动脉扩张的基础上,从入球小动脉灌入的血流再减少,当然会导致肾小球滤过率显著下降, SCr 异常升高。这时应及时做如下处理:停用 ACEI;寻找肾缺血病因,努力纠正;若能纠正, SCr 下降至用药前水平,可以再用 ACEI 或 ARB,若不能纠正(如肾动脉狭窄未作血管成型术),则不能再用这类药。这里还必须强调,如果病人已出现肾缺血,还继续盲目服用 ACEI 或 ARB,还可能诱发急性肾小管坏死,老年人(可能存在肾动脉粥样硬化)更易发生。

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